今年政府工作報(bào)告提出培育生物制造等未來產(chǎn)業(yè)，兩會上生物醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展的重要性被多次強(qiáng)調(diào)，體現(xiàn)了國家對科技創(chuàng)新和生命健康領(lǐng)域的高度重視。近日，中國深圳科研團(tuán)隊(duì)發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》的一項(xiàng)最新研究，成功揭示了細(xì)菌治腫瘤關(guān)鍵原理，在業(yè)界引起強(qiáng)烈反響，為利用細(xì)菌治療惡性實(shí)體瘤提供了全新的思路。
中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員、定量合成生物學(xué)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任劉陳立，攜手中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究員團(tuán)隊(duì)，成功攻克了腫瘤與細(xì)菌之間 “對話” 機(jī)制這一難題，首次系統(tǒng)性揭示了細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵原理，為惡性實(shí)體瘤的治療開拓出一條全新道路。
該研究也是繼2024 年劉陳立與趙國屏在《自然綜述：生物工程》上首次闡釋“定量合成生物學(xué)”的研究范式及學(xué)科內(nèi)涵之后，定量合成生物學(xué)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的生動示范。論文的共同第一作者為深圳先進(jìn)院前博士后常志廣、郭旋，研究員李雪飛、博士后臧中盛，以及上海營養(yǎng)與健康所王艷博士，劉陳立研究員和肖意傳研究員則作為共同通訊作者。
細(xì)菌療法的曲折歷程與重大突破
南都記者獲悉，今年政府工作報(bào)告中提到的“未來將實(shí)施新興產(chǎn)業(yè)和未來產(chǎn)業(yè)培育行動”這一戰(zhàn)略部署，讓深圳的科研工作者倍感振奮。生物制造與量子科技、具身智能、6G 等產(chǎn)業(yè)被列入未來產(chǎn)業(yè)，正迎來前所未有的發(fā)展機(jī)遇。
細(xì)菌用于治療實(shí)體瘤的嘗試，可追溯至 150 多年前。但受限于當(dāng)時(shí)技術(shù)條件，細(xì)菌療法在安全性與療效穩(wěn)定性上問題重重，很快便在歷史長河中沉寂，鮮有人繼續(xù)深入探索。直至近年來，合成生物學(xué)技術(shù)突飛猛進(jìn)，細(xì)菌療法才重獲生機(jī)。盡管不斷有新型 “細(xì)菌制劑” 見諸報(bào)道，可始終未能成功走進(jìn)臨床應(yīng)用，根源就在于幾個(gè)關(guān)鍵問題懸而未決：細(xì)菌怎樣巧妙避開先天免疫系統(tǒng)的攻擊？又如何有效激發(fā)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)？細(xì)菌療法的安全性該如何保障？
劉陳立研究員指出：“細(xì)菌作為活物，能在腫瘤環(huán)境中存活繁衍，必然掌握了逃避免疫系統(tǒng)攻擊的方法；與此同時(shí)，它還能抑制腫瘤生長，說明其具備激活抗腫瘤免疫的能力。這看似矛盾的現(xiàn)象背后，實(shí)則是我們對細(xì)菌與腫瘤間‘對話’機(jī)制還不了解。搞清楚這一機(jī)制，是研發(fā)安全、高效治療方案的關(guān)鍵所在?！?/p>
自 2017 年起，劉陳立團(tuán)隊(duì)投身于將定量合成生物學(xué)思路引入細(xì)菌治療腫瘤的研究工作。歷經(jīng)長達(dá) 8 年的不懈努力，團(tuán)隊(duì)終于成功解鎖腫瘤與細(xì)菌之間的 “對話密碼”，不但填補(bǔ)了細(xì)菌治療腫瘤領(lǐng)域的理論空白，更為后續(xù)癌癥治療策略的革新提供了理論支撐。
揭開細(xì)菌與腫瘤 “秘密對話” 的神秘面紗
研究伊始，劉陳立團(tuán)隊(duì)便對細(xì)菌治療腫瘤展開細(xì)致觀察，并精心構(gòu)建出一種特殊的合成菌株。實(shí)驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)，該合成細(xì)菌在結(jié)腸癌、黑色素瘤、膀胱癌等多種疾病動物模型中，均展現(xiàn)出極為出色的治療效果，彰顯出其在腫瘤治療方面強(qiáng)大的靶向性與廣譜性。
但謎題接踵而至，細(xì)菌究竟憑借何種手段抑制腫瘤生長？又如何巧妙偽裝，不被免疫系統(tǒng)識別并消滅？經(jīng)過深入研究，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)細(xì)菌借助一種名為白介素- 10 的信號分子，與腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞展開 “交流”。它誘導(dǎo)腫瘤內(nèi)的巨噬細(xì)胞大量分泌白介素- 10，進(jìn)而對細(xì)菌的天敵——中性粒細(xì)胞施展“定身術(shù)”，使其動彈不得，成功躲避免疫細(xì)胞的圍追堵截。
奇妙的是，細(xì)菌為求生存激發(fā)的白介素-10 信號分子，竟意外“喚醒”了腫瘤內(nèi)處于休眠狀態(tài)的“抗癌尖兵”——CD8+ T 細(xì)胞，這些細(xì)胞瞬間被激活，迅速對腫瘤發(fā)起凌厲攻勢。正是這一陰差陽錯(cuò)卻又精妙絕倫的機(jī)制，讓細(xì)菌既能在腫瘤環(huán)境中安然存活，又能協(xié)同免疫系統(tǒng)對腫瘤實(shí)施有效打擊。
在安全性保障方面，劉陳立團(tuán)隊(duì)還有另一重大發(fā)現(xiàn)。他們留意到免疫細(xì)胞中存在一種 “遲滯效應(yīng)”機(jī)制，這種機(jī)制使腫瘤組織中的白介素-10受體水平高，正常組織中的白介素-10受體水平低。團(tuán)隊(duì)通過采集并深度分析 27 種不同癌癥患者的臨床樣本，驗(yàn)證了這一機(jī)制。這一差異使得細(xì)菌僅能在腫瘤內(nèi)部巧妙躲避抗菌免疫細(xì)胞的追殺，一旦進(jìn)入正常組織器官，便會被有效地清除，從而為細(xì)菌治療的安全性加上了一道“保險(xiǎn)鎖”。
癌癥治療步入 “精準(zhǔn)時(shí)代” 的新希望
研究團(tuán)隊(duì)將該療法在多種動物模型中反復(fù)驗(yàn)證，結(jié)果令人振奮：經(jīng)合成生物改造的細(xì)菌，對多種腫瘤的生長、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移均展現(xiàn)出強(qiáng)大的抑制能力。
這項(xiàng)研究意義非凡，研究團(tuán)隊(duì)首次精準(zhǔn)揭示細(xì)菌抗腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制，為借助合成生物技術(shù)精準(zhǔn)改造細(xì)菌提供了理論指導(dǎo)。這一突破，標(biāo)志著細(xì)菌療法正式從傳統(tǒng)的 “以毒攻毒” 粗放模式，邁入精準(zhǔn)調(diào)控的嶄新時(shí)代。
研究團(tuán)隊(duì)表示：“通過結(jié)合合成生物實(shí)驗(yàn)與定量數(shù)學(xué)模型，我們得以精準(zhǔn)模擬細(xì)菌在腫瘤內(nèi)的行為，進(jìn)而設(shè)計(jì)出更為高效的療法。這就好比破解了合成生物系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的‘神秘語言’，讓科學(xué)家能夠重新編寫合成生物系統(tǒng)的‘程序’，為癌癥治療開拓出全新思路。”
目前，該研究正穩(wěn)步向臨床試驗(yàn)階段推進(jìn)。展望未來，醫(yī)生通過檢測患者腫瘤組織中白介素- 10受體的表達(dá)水平，便能精準(zhǔn)篩選出適合細(xì)菌治療的患者，為制定個(gè)性化治療方案提供科學(xué)依據(jù)。同時(shí)，經(jīng)工程化改造的抗瘤菌還可化身智能遞送載體，實(shí)現(xiàn)治療藥物的精準(zhǔn)釋放，打破傳統(tǒng)給藥系統(tǒng)的局限，為惡性腫瘤治療開辟出一條充滿希望的新路徑。
當(dāng)前全球腫瘤細(xì)菌療法研究正處于從實(shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵階段，中國、美國、歐洲等地的十余項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在探索不同菌株的可行性。中國在以合成生物學(xué)驅(qū)動的工程菌設(shè)計(jì)、腫瘤微環(huán)境精準(zhǔn)調(diào)控等方向已形成特色優(yōu)勢。
學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)持續(xù)精進(jìn)細(xì)菌療法
本次“細(xì)菌治腫瘤”項(xiàng)目研究團(tuán)隊(duì)的核心成員主要來自國內(nèi)高校和科研院所，兼有海外學(xué)習(xí)工作背景，學(xué)科覆蓋合成生物學(xué)、生物信息學(xué)、腫瘤免疫學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。這種多學(xué)科交叉融合的模式，既體現(xiàn)了科研教育體系對復(fù)合型人才的培養(yǎng)成效，也為解決復(fù)雜科學(xué)問題提供了創(chuàng)新視角。
“團(tuán)隊(duì)成員都是80后、90后，很年輕，有活力，有干勁?！敝袊茖W(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所合成生物進(jìn)化研究中心研究員李雪飛向南都記者透露，團(tuán)隊(duì)也在積極推動成果的臨床轉(zhuǎn)化，希望能發(fā)揮細(xì)菌療法潛在的廣譜性、低成本優(yōu)勢，期待未來能為患者帶來持久的療效。
研究團(tuán)隊(duì)表示，將圍繞國家需求、科技前沿和區(qū)域經(jīng)濟(jì)的共同需求，探索三者的最大公約數(shù)，積極承擔(dān)重大科技任務(wù)、產(chǎn)出重大科研成果、開展重大成果轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化，形成出成果、出人才、出經(jīng)驗(yàn)的良好機(jī)制。
